Bases Moleculares del Cáncer Grupo C1: Biología celular del Cáncer

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En la base de la carcinogénica subyace un daño genético no letal. Este daño genético (o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como sustancias químicas, radiación o virus, o puede heredarse en la línea germinal. El término ambiental, usado en este contexto, implica cualquier defecto adquirido causado por agentes exógenos o productos endógenos delmetabolismo celular. Sin embargo, no todas las mutaciones están inducidas «ambientalmente». Algunas pueden ser espontáneas y estocásticas, entrando en el grupo de la mala suerte.

Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los tumores son monoclonales. Para tumores con aberraciones citogenéticas de cualquier tipo (p. ej., una translocación), su presencia puede tomarse como evidencia de que la proliferación es clonal. Los reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulinas y del receptor de células T sirven como marcadores de clonalidad en los linfomas de células B y T, respectivamente.

Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación del ADN.

Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. La pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo se llama haploinsuficiencia. Este hallazgo indica que la dosificación del gen es importante y que se requieren dos copias para una función normal. Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes o genes Supresores tumorales. Las mutaciones de los genes de reparación del ADN no transforman directamente las células, afectando la proliferación o la apoptosis. En su lugar, los genes de reparación del ADN afectan la proliferación o la supervivencia celular indirectamente, influenciando la capacidad del organismo para reparar el daño no letal en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores tumorales y genes que regulan la apoptosis. Una discapacidad en los genes de reparación del ADN puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por tanto, a transformación neoplásica. Se dice que las células con mutaciones en los genes de reparación del ADN han desarrollado un fenotipo mutado.

Es interesante que se ha descubierto recientemente una nueva clase de moléculas reguladoras, llamadas microARN (ARNmi) Incluso aunque no codifican proteínas, se ha demostrado que diferentes familias de ARNmi actúan como oncogenes o como supresores tumorales. Lo hacen influyendo en la traducción de otros genes, como se tratará posteriormente.

La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples. Como se comentó anteriormente, las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos, como crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para formar metástasis distantes

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Los siete cambios clave son los siguientes:

· Autosuficiencia en las señales de crecimiento:

· Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento:

· Evasión de la apoptosis

· Potencial replicativo ilimitado

· Angiogenia mantenida

· Capacidad para invadir y metastatizar

· Defectos en la reparación del ADN