Bases Moleculares del Cáncer Grupo C1: Retinoblastoma

Segun el libro de Patologia de Kumar, el retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en la retina causado por una mutación en la proteína Rb, codificada por un gen supresor tumoral denominado RB1. Este tumor se presenta en mayor parte en niños pequeños y representa el 3% de los cánceres padecidos por menores de quince años. Constituye la primera causa de malignidad intra-ocular primaria en los niños y la incidencia anual estimada es de aproximadamente 4 por cada millón de niños.

El mal puede ser hereditario o no serlo. La forma heredada puede presentarse en uno o ambos ojos y, generalmente, afecta a los niños más pequeños. El retinoblastoma presente sólo en un ojo es no hereditario y afecta prevalentemente a niños mayores. Cuando la enfermedad se presenta en ambos ojos, es siempre hereditaria. Debido al factor hereditario, los pacientes y sus hermanos deben someterse a examen periódicamente, incluyendo terapia genética, para determinar el riesgo que tienen de desarrollar el cáncer.

El retinoblastoma tiende a extenderse hacia el cerebro y la médula ósea, y más raramente se disemina por los pulmones. Estos son factores de pronóstico adverso, así como la invasión coroidal y a través del nervio óptico.

El retinoblastoma es el cáncer intraocular primario más común en la infancia.. Aunque el término retinoblastoma puede sugerir que se origina a partir de una célula retiniana primitiva capaz de diferenciarse tanto a células gliales como neuronales, ahora se sabe que la célula de origen del retinoblastoma es neuronal. Aproximadamente el 40% de los casos se dan en individuos que heredan una mutación germinal de un alelo RB.

Los retinoblastomas asociados a mutaciones de células germinales no sólo pueden ser bilaterales, sino que a veces se asocian a pinealoblastoma (retinoblastoma «trilateral»), con un pronóstico infausto.

· Morfología. La anatomía patológica del retinoblastoma, tanto de tipo hereditario como esporádico, es idéntica. Los tumores pueden contener elementos indiferenciados y diferenciados. Los primeros se ven como colecciones de pequeñas células redondeadas con núcleos hipercromáticos. En los tumores bien diferenciados hay rosetas de Flexner-Wintersteiner y fleurettes (florecillas) que reflejan diferenciación a fotorreceptores. No obstante, debe señalarse que el grado de diferenciación del tumor no parece asociarse al pronóstico.

Se encuentran células tumorales viables rodeando los vasos sanguíneos tumorales, con zonas de necrosis típicamente situadas en las zonas avasculares, lo que ilustra cómo depende el tumor de su aporte vascular. Las zonas focales de calcificación distrófica son típicas del retinoblastoma.

· Patogenia: Uno de los genes más relacionados con esta patología es el gen RB1, este forma parte de la familia de los genes supresores de neoplasias, los cuales inhiben el crecimiento celular y regulan negativamente la proliferación. El gen RB1 tiene una longitud de 180,388 pares de bases y está formado por 27 exones, codifica para un ARNm que se traduce en un fosfoproteína nuclear (pRB), constituida por 928 aminoácidos, con un peso de 105 -110 kDa. PRB es una proteína reguladora del ciclo celular, en donde su forma hipofosforilada suprime la transcripción de genes que regula la división celular, por lo que está involucrada en el ciclo celular y en el proceso de apoptosis. El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la región q 14.2. El análisis citogenético de linfocitos en pacientes afectados con retinoblastoma ha demostrado que solo en un 5% de los casos se observa la pérdida de esta región cromosómica, por lo que es importante considerar la existencia de otras anormalidades cromosómicas, las cuales parecen estar asociadas con el desarrollo del tumor más que con la iniciación del mismo, por lo que en cierta medida deben de existir otro tipo de alteraciones más finas. En los casos en que el gen RB1 se encuentra normal, es probable que otros factores o proteínas (factores de transcripción como la familia E2F de sacetilasas de histonas, desaminasas, cinasas, ciclinas, etc.) que regulan la función de proteína pRB, sean los que estén alterados favoreciendo de manera indirecta el desarrollo de retinoblastoma. Se han reportado todo tipo de mutaciones en el gen RB1 (eliminaciones, inserciones, etc.) siendo las más frecuentes las mutaciones puntuales, estas se presentan en un 50% de las alteraciones de este gen.
La mayoría de los estudios concuerdan con que los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de mutación, también llamadas hot spots. La mayoría de las mutaciones son transiciones de C a T (De citosina a timina), aunque no se ha comprobado, se propone que estas citosina están hipermetiladas, permitiendo su desaminación generando así mutaciones, por lo que se cree que este pudiera ser uno de los principales mecanismos que generan mutaciones en RB1. Esta mutación generará una ganancia de Treonina, el cual es un aminoácido susceptible a ser fosforilado. Se ha demostrado que algunas oncoproteínas virales como el antígeno E1A tipo 5 del adenovirus humanos y E7 del VPH de alto riesgo, forman complejos con pRB, esta proteína además de ser secuestrada es marcada para su degradación por el sistema de ubiquitina. Dicha interacción provoca alteraciones en el control del ciclo celular permitiendo que la célula permanezca dividiéndose descontroladamente.

Para tratar de conservar la visión al eliminar el tumor, muchos oncólogos oculares intentan disminuir el volumen tumoral con quimioterapia; tras la quimiorreducción, los tumores pueden ser destruidos mediante láser o criopexia. El retinoblastoma tiende a diseminarse al encéfalo, la médula ósea y, rara vez, a los pulmones. El pronóstico se ensombrece si hay extensión extraocular o invasión del nervio óptico o la coroides. comportarse como una lesión premaligna. La aparición de un retinoblastoma en un ojo y un retinocitoma en el otro es típica del retinoblastoma hereditario.

Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son esporádico y el resto son familiares, transmitiéndose la predisposición a desarrollar el tumor como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes con retinoblastoma familiar también tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar osteosarcoma y otros sarcomas de partes blandas. Para explicar la aparición hereditaria y esporádica de un tumor aparentemente idéntico, Knudson propuso su ahora canónica hipótesis de la oncogenia “en dos golpes”. En términos moleculares, la hipótesis de Knudson puede plantearse como sigue:

a. Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma. En algunos casos, el daño genético es lo suficientemente grande para ser visible, en forma de una deleción de 13q14.

b. En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como son secuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe). Puesto que solo se requiere una única mutación somática para la pérdida de función de RB en las familias con retinoblastoma, el retinoblastoma familiar se hereda como rasgo autosómico dominante.

c. En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado final es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve cancerosa.

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