Un aspecto fundamental e
inherente en la generación de un cáncer es ocasionar defectos en la inhibición
del crecimiento celular, un mecanismo que impide una excesiva proliferación de
este tipo de células por medio de los genes
supresores tumorales. En la siguiente
tabla (tabla 1) encontramos un listado de algunos genes supresores y sus funciones que, en estado patológico, promueven
las neoplasias humanas, además de sus efectos como lo son síndromes y tumores:
TABLA 1: Manual
de patología general. 2a ed. Chile: Universidad Católica de Chile.
Disponible en: http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/Patol_107.html
Los productos proteicos de los
genes supresores tumorales constituyen los sitios de control que
impiden el crecimiento desenfrenado y tienen funciones como “factores de
transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas de transducción de la
señal, receptores de superficie celular y reguladores de las respuestas
celulares al daño del ADN”1.
De aquí que los productos proteicos son el resultado de los mecanismos de defensa celular ante una amenaza cancerígena y como ejemplos tenemos a algunos supresores tumorales que identifican sustancias tóxicas para el ADN, sin importar su procedencia; como consecuencia se activan estos genes para detener la proliferación celular, como ejemplo de genes tenemos a RB1 y p53. Otros grupos de genes supresores actúan a nivel de la diferenciación celular, por medio de un proceso que lleva a las células a un fondo común diferenciado posreplicativo posmitótico en el cual no hay una replicación latente.
De aquí que los productos proteicos son el resultado de los mecanismos de defensa celular ante una amenaza cancerígena y como ejemplos tenemos a algunos supresores tumorales que identifican sustancias tóxicas para el ADN, sin importar su procedencia; como consecuencia se activan estos genes para detener la proliferación celular, como ejemplo de genes tenemos a RB1 y p53. Otros grupos de genes supresores actúan a nivel de la diferenciación celular, por medio de un proceso que lleva a las células a un fondo común diferenciado posreplicativo posmitótico en el cual no hay una replicación latente.
Existen diversos genes que
controlan la inhibición del crecimiento y evasión de la senescencia en
diferentes puntos, y así como encontramos esta variabilidad de controles, hay
una variedad de mecanismos de acción por cada tipo de gen. En esta exposición
de las bases moleculares del cáncer, hablaremos únicamente de dos genes
supresores tumorales, RB que es el
primer gen supresor tumoral descubierto y prototipo de este, y de p53, la diana más frecuente para la
alteración genética en tumores humanos.
El gen RB produce la proteína RB, una fosfoproteína nuclear que se expresa
en todas partes y es clave en la regulación del ciclo celular. Su importancia
está en que se impone a la fase G1, intervalo entre la mitosis y la replicación
del ADN, fase M y fase S. Esto indica que controla el paso de G1 a S, y este
sitio es extremadamente importante, ya que este punto permite que las células
puedan salirse del ciclo celular mitótico y/o diferenciarse, temporalmente o
quiescencia, o permanentemente o senescencia. Pero también pueden entrar en el
ciclo celular o elegir morir. El efecto de la proteína RB es activada en una
forma hipofosforilada, la cual bloquea la transcripción mediada por E2F1, que
ya no expresan la ciclina E, factor necesario en el complejo de ciclina ECDK2
para la iniciación de la replicación del ADN. Lo hace de dos modos, (1) secuestrando
al factor de transcripción E2F1, lo que impide la interacción con otros
activadores de transcripción; también está el (2) reclutamiento de proteínas
moldeadoras de cromatina, como histona desacetilasa e histona metiltransferasa,
que se unen a las regiones promotoras de E2F1, como la ciclina E. (3) Al final
se expresa la ciclina D y la activación de complejos de ciclina D-CDK4/6.
“Con el progreso de la fase G1, (4) RB es fosforilada por complejos proteicos formados por ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas (C+KDC), generando el estado hiperfosforilado de RB (RB con cuatro grupos fostato). (5) La hiperfosforilación de RB permite la liberación de E2F1 desde el complejo formado con Rb, el cual promueve la transactivación de genes que participan en la fase S del ciclo celular”2. Al final, se expresa correctamente la ciclina E que estimula la replicación de ADN y progresión a través del ciclo celular. (6) Y de este modo, las células que llegan a la fase S, están destinadas a dividirse sin estimulación adicional por factor de crecimiento, división normal y controlada. En la figura 1 se muestran las numeraciones de cada paso.
“Con el progreso de la fase G1, (4) RB es fosforilada por complejos proteicos formados por ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas (C+KDC), generando el estado hiperfosforilado de RB (RB con cuatro grupos fostato). (5) La hiperfosforilación de RB permite la liberación de E2F1 desde el complejo formado con Rb, el cual promueve la transactivación de genes que participan en la fase S del ciclo celular”2. Al final, se expresa correctamente la ciclina E que estimula la replicación de ADN y progresión a través del ciclo celular. (6) Y de este modo, las células que llegan a la fase S, están destinadas a dividirse sin estimulación adicional por factor de crecimiento, división normal y controlada. En la figura 1 se muestran las numeraciones de cada paso.
El gen p53, localizado en el cromosoma 17p13.1, conocido oficialmente como
gen TP53 y codifica la proteína p53. La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada,
ya que aunque puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el
proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. (1) El regulador principal
de p53 es Mdm2, que puede
accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. Mdm2 se actúa
directamente sobre p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de
activación trascripcional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando
p53 para su ubiquitinización y degradación). Cuando se produce un ataque a la
célula y se produce daño en el ADN, p53 detecta la presencia de daño celular.
Los dos sensores fundamentales del daño en el ADN son dos kinasas relacionadas: ATM (por ataxia telangiectasia mutated) y ATR (por ataxia telangiectasia and rad3 related). ATM y ATR detectan diferentes tipos de lesiones en el ADN, pero ambos activan vías de señalización similares, fosforilando diversas proteínas implicadas en la reparación del ADN y p53. La fosforilación de p53 la libera de su asociación con Mdm2, por lo que su vida media aumenta y puede ejercer su función de factor transcripcional, aumentando la expresión de genes importantes para la reparación del daño en el ADN (como GADD45), para inhibir la progresión a través del ciclo celular (como p21) y para promover la apoptosis en caso necesario (como BAX).
Como consecuencia, la activación de ATM/ATR produce una detención en la progresión en el ciclo celular para proceder a la reparación del daño detectado, o la activación de la apoptosis en caso necesario. Además p53 activa la transcripción de la familia de microARNs mir34, pequeñas moléculas de ARN que impiden la traducción de ARN mensajeros específicos, importantes para inducir parada en el ciclo celular y apoptosis, y cruciales en la respuesta de p53.
Los dos sensores fundamentales del daño en el ADN son dos kinasas relacionadas: ATM (por ataxia telangiectasia mutated) y ATR (por ataxia telangiectasia and rad3 related). ATM y ATR detectan diferentes tipos de lesiones en el ADN, pero ambos activan vías de señalización similares, fosforilando diversas proteínas implicadas en la reparación del ADN y p53. La fosforilación de p53 la libera de su asociación con Mdm2, por lo que su vida media aumenta y puede ejercer su función de factor transcripcional, aumentando la expresión de genes importantes para la reparación del daño en el ADN (como GADD45), para inhibir la progresión a través del ciclo celular (como p21) y para promover la apoptosis en caso necesario (como BAX).
Como consecuencia, la activación de ATM/ATR produce una detención en la progresión en el ciclo celular para proceder a la reparación del daño detectado, o la activación de la apoptosis en caso necesario. Además p53 activa la transcripción de la familia de microARNs mir34, pequeñas moléculas de ARN que impiden la traducción de ARN mensajeros específicos, importantes para inducir parada en el ciclo celular y apoptosis, y cruciales en la respuesta de p53.
FIGURA 2: Flores C, Sobrevia L. Tumorogénesis y
proteína mdm2. Rev med Chile [En línea] 2000 May [Accesado 27 Mar 2014];
128(5): [1p]. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872000000500014&script=sci_arttext
BIBLIOGRAFÍA
1.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Patología estructural y funcional. 8a
ed. Barcelona: Elsevier España; 2010. Pág. 287
2.
Flores
C, Sobrevia L. Tumorogénesis y proteína mdm2. Rev med Chile [En línea] 2000 May
[Accesado 27 Mar 2014]; 128(5): [1p]. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872000000500014&script=sci_arttext
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