Mecanismos

Imagen tomada de: http://temasbiologiamolecular.blogspot.com/2012/06/oncogenes-protooncogenes-y.html

Un agente mutágeno, como lo rayos ultravioleta, ocasionan cambios en los oncogenes

Un gran conjunto de pruebas apuntan al papel desempeñado por las mutaciones del ADN en el desarrollo del cáncer. Esta mutaciones pueden deberse a la exposición a la radiación, como la ultravioleta, a sustancias químicas carcínogenas y a algunas enfermedades infecciosas, principalmente de origen vírico. Otros simplemente representan mutaciones espontáneas, debido a errores en el proceso de replicación o en algunos casos a mutaciones heredadas. Pero a pesar de estas diferencias en su origen, el resultado final es siempre la mutación de genes implicados en controlar la proliferación celular

¿Qué es un oncogén?

 

Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento normales.

Los oncogenes celulares activos, están implicados en el desarrollo tumoral, por las oncoproteínas que codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN a la célula de autosuficiencia en el crecimiento. Algunos oncogenes se introducen en las células por virus que causan cáncer, mientras que otros surgen por la mutación de genes normales. En cualquier caso, los oncogenes codifican proteínas que estimulan la proliferación celular excesiva,  y/o promueven la supervivencia celular.

Imagen tomada de: http://biologo-david.blogspot.com/2012/04/ciclo-celular.html

 

Oncogenes y protooncogenes

El análisis de los oncogenes ha revelado que varios de ellos codifican para proteínas con papeles fundamentales para controlar el crecimiento normal y el desarrollo. También se sabe que la mutación, la duplicación y la traslocación de genes celulares normales que están relacionados con el control del crecimiento, pueden conducir al cáncer.

Recientemente se ha registrado un importante avance en relación con la comprensión del mecanismo molecular, sobre todo cómo una célula normal se transforma en cancerosa; en este sentido se ha determinado que algunos genes celulares llamados oncogenes (versiones alteradas de genes normales o protooncogenes) están implicados en el cáncer. Dichos estudios explican e integran los múltiples resultados que tanto clínicos, biólogos como virólogos han acumulado durantes varios años. Los trabajos realizados, permitirán mejores diagnósticos y de esta forma, será posible prevenir en forma racional y definitiva al cáncer humano.

Las proteínas codificadas por los protooncogenes desarrollan un número limitados de funciones; algunas (las proteínas ras, fes,abl, fgr, yes y src) tienen actividad de tirosina cinasa (una enzima que fosforila a la tirosina y participa en la trasmisión de señales de cpntrol para el crecimiento); otras son factores de crecimiento, como el factor derivado de las plaquetas, conocido como PDGF (un potente estimulador del crecimiento, de los fibroblastos, de las células musculares lisas y de las células gliales); aún otras proteínas constituyen una parte importante de receptores a hormonas y a factores de crecimiento. Así, por ejemplo, el producto del protooncogene erb-B es una proteína similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el producto del protooncogene erb-A es homólogo al receptor de la hormona tiroidea. 

Mecanismo para convertir protooncogenes en oncogenes. Algunos de los oncogenes producidos por estos mecanismos codifican proteínas anormales, mientras que otros producen proteínas normales en cantidades excesivas. (a) Una mutación puntual implica la sustitución de un único nucleótido que crea un oncogén que codifica una proteína anormal que difiere en un único aminoácido de la proteína normal producida por el protooncogén. (b) La amplificación génica crea múltiples copias génicas que se expresan de forma activa produciendo de esta forma cantidades excesivas de la proteína normal. (c) Las traslocaciones cromosómicas trasladan segmentos de cromosomas de un cromosoma a otro. Esto puede o fundir dos genes para formar un oncogén que codifique una proteína anormal o puede colocar a un protooncogén cerca de un gen muy activo, induciendo así una mayor actividad en el protooncogén traslocado (d) Las reordenaciones locales del ADN (tales como inserciones, deleciones, inversiones y transposiciones) pueden alterar la estructura de los protooncogenes y causar que produzcan proteínas anormales. (e) La mutagénesis insercional se desencadena por la integración de ADN viral en un cromosoma huésped cercano a un protooncogén. Esto puede o bien alterar al protooncogén, creando así un oncogén que codifique una proteína anormal o bien aumentar Ia expresión del protooncogén y causar así que produzca mucha proteína.

Mecanismos por los que un protooncogén se convierte en un oncogén

La activación del protooncogén se define como: el proceso por el cual un protooncogén se transforma en un oncogén desencadenando una división incontrolada de la célula. Este cambio tiene lugar mediante mutaciones, muchas provocadas por agentes químicos o por determinados virus.

A diferencia de lo que normalmente se piensa, la mayoría de los oncogenes no son causados por virus. La manera en que surge un oncogén es por medio de una serie de mutaciones celulares normales denominadas protooncogenes. Los protooncogenes tampoco se deben considerar como genes malos que están simplemente esperando una oportunidad para fomentar el desarrollo del cáncer, más bien, son genes celulares normales que realizan contribuciones esenciales a la regulación del crecimiento celular y la supervivencia. El término protooncogén simplemente supone que cuando la estructura y actividad de un protooncogén se altera por varias clases de mutaciones, la forma mutante del gen puede causar cáncer. Las mutaciones que convierten a los protooncogenes en oncogenes se crean a través de varios mecanismos distintos.

 

http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/oncogenes.pdf

Algunos de los oncogenes producidos por estos mecanismos codifican proteínas anormales, mientras que otros producen proteínas normales en cantidades excesivas.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante varios mecanismos, los siguientes son los tres principales:

1.  Por mutaciones puntuales.
2. Por reordenamientos cromosómicos.
3. Por amplificación de los genes

1.  Mutaciones puntuales. El mecanismo más sencillo para convertir a un protooncogén en un oncogén es una mutación puntual, implica la sustitución de un único nucleótido en el ADN que causa la sustitución de un único aminoácido en la proteína codificada por el protooncogén normal. Los oncogenes de este tipo que se encuentran con mayor frecuencia son los oncogenes RAS que codifican formas anormales de la proteína Ras. Las mutaciones puntuales crean formas anormales, hiperactivas de la proteína Ras, que provocan que la ruta de Ras este continuamente activada, conduciendo de esta forma a una proliferación celular excesiva. Los oncogenes RAS se han detectado en varios cánceres humanos, incluyendo a los de la vejiga, pulmón, colon, páncreas y tiroides.  

   

  2. Amplificación génica. El segundo mecanismo para crear oncogenes utiliza la amplificación de los genes para aumentar el número de copias de un protooncogén. Cuando el número de copias génicas aumenta, provoca que la proteína codificada por el protooncogén se produzca en cantidades excesivas, aunque la proteína en sí misma es normal. La existencia de múltiples copias del gen conduce a la producción de demasiada proteína receptora que, a cambio, desencadena una proliferación celular excesiva.Por ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres humanos de mama y de ovario, han amplificado copias del gen ERBB2, que codifica para un receptor de un factor de crecimiento.

    3. Translocación cromosómica. Durante la translocación cromosómica, una porción de un cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma. Esto puede unir dos genes para formar un oncogén que codifique una proteína anormal o bien puede colocar a un protooncogén cerca de un gen muy activo, induciendo así una mayor actividad en el protooncogén translocado. Un ejemplo clásico es que sucede en el linfoma de Burkitt, un tipo de cáncer asociado con el virus de Epstein-Barr. La infección con el EBV estimula la proliferación celular pero no es suficiente como para causar cáncer por sí misma y la enfermedad sólo aparece cuando se produce una translocación que afecta al cromosoma 8 en una de estas células en proliferación. Regularmente, un protooncogén denominado MYC se traslada al cromosoma 8 al cromosoma 14 y aunque el gen translocado retiene su estructura normal y codifica una proteína Myc normal es todavía un oncogén debido a que se nueva localización en el cromosoma 14 provoca la sobreexpresión del gen.

    Las translocaciones también pueden alterar la estructura del gen y causar la producción de proteínas anormales. Un ejemplo que implica al Cromosoma Filadelfia. El cromosoma Filadelfia se crea por un corte del ADN cercano a los extremos de los cromosomas 9 y 22, seguido de un intercambio de ADN recíproco entre los dos cromosomas. Esta translocación crea un oncogén denominado BCR-ABL, que contiene secuencias de ADN derivadas de los dos genes diferentes. El resultado es que el oncogén produce una proteína de fusión que funciona de manera anormal debido a que contiene secuencias de aminoácidos derivadas de las dos proteínas diferentes

   4. Reordenaciones locales del ADN. Otro mecanismo para crear oncogenes implica reordenaciones locales en donde las secuencias de bases de los protooncogenes se alteran por delaciones, inserciones, inversiones o transposiciones.Un ejemplo que se ha encontrado en los cánceres de tiroides y en los de colon ilustran cómo una simple reordenación puede crear un oncogén a partir de dos genes normales. Este ejemplo implica a dos genes, denominados NTRK1 y TPM3 que residen en el mismo cromosoma. NTRK1 codifica un receptor tirosina quinasa y TMP3 codifica una proteína sin ningún parentesco, que es la tropomiosina no muscular. En algunos cánceres, se produce una inversión del ADN que provoca que un extremo opuesto del gen TMP3 se fusione con el extremo opuesto del gen NTRK1. El gen resultante, denominado oncogén TRK, produce una proteína de fusión que contiene el sitio tirosina quinasa del receptor ligado a una región de la molécula de tropomiosina que forma espirales enrolladas que son estructura que provocan que las cadenas de polipéptidos se reúnan en dímeros. El resultado es que la proteína de fusión forma un dímero permanente y su tirosina quinada está permanentemente activada.

    

    5. Mutagénesis insercional. Los retrovirus que no poseen sus propios oncogenes a veces pueden causar cáncer integrando sus genes en un cromosoma huésped en una región en donde se localice un protooncogén huésped. En tales casos, la integración del ADN viral, convierte al protooncogén en un oncogén o bien porque altera la estructura del gen provocando la producción de una proteína anormal o bien provocando la sobreexpresión del gen. Este fenómeno denominado mutagénesis insercional, se encuentra con frecuencia en cánceres humanos. Sin embargo, algunos cánceres humanos se pueden crear de esta forma de manera inadvertida en pruebas de terapia génica que utilizan retrovirus como vectores para reparar genes defectuosos.

Genes supresores o antioncogenes

Con frecuencia híbridos celulares originados de células normales y tumorales que son inicialmente no-tumorigénicos, se convierten en segregantes tumorigénicos en etapas celulares cuando sufren la pérdida de cromosomas; lo anterior, ha sugerido que estos cromosomas llevan genes supresores o antioncogenes; es decir, genes supresores oncogénicos recesivos. Por lo tanto, es suficiente la presencia de un solo antioncogén, para la supresión oncogénica.

La evidencia de que el fenómeno de supresión es de carácter génico se basa primariamente en la segregación a partir de híbridos celulares de subclonas estables tanto tumorigénicas como no tumorigénicas al eliminarse cromosomas específicos durante el crecimiento de la población celular. La prueba más fuerte para el papel que juegan los genes supresores en cáncer humano viene de los estudios del retinoblastoma, basados en una combinación de investigaciones clínicas, epidemiológicas, citogenéticas y de biología molecular.

Los genes responsables de la inducción de tumores pueden ser suprimidos, además, por híbridos derivados de la fusión entre células no transformadas y las que sí han sido transformadas, ya sea por el virus del sarcoma de Rous (RSV), por el SV40 o por el gene ras. En el primer caso, la supresión se ejerce en el nivel transcripcional ya que no puede detectarse ni ARN de RSV ni proteína pp60src; en los otros dos ejemplos, la supresión es postraduccional ya que tanto el antígeno T como una elevada concentración de la proteína p21 puede detectarse en las respectivas células suprimidas.

Una característica importante de los genes supresores o antioncogenes es que se comportan como genes recesivos y no basta un alelo normal para la protección. Así, en el retinoblastoma se ha visto que una sola mutación heredable no es suficiente para el desarrollo del tumor y se ha sugerido que un segundo evento estaría involucrado en los casos heredables.

Es posible que en un futuro cercano se descubran otros antioncogenes y lo que será más importante, que se aíslen, se clonen y se produzcan grandes cantidades de las correspondientes proteínas antioncogénicas.

    BIBLIOGRAFIA

• Brandan, Nora. Juaristi, Julián. Aguirre, Victoria. Romero Benítez, Margarita. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Medicina. Cátedra de Bioquímica. 2002 [Internet]; Oncogenes y genes supresores de tumores; [Consultado el 27 de marzo de 2014]. Disponible en: http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/oncogenes.pdf

• Manual de Patología General. Universidad de Chile [Internet] Capitulo 5: Alteraciones del crecimiento y desarrollo. Neoplasia. Oncogenes;[Consultado el 25 de marzo de 2014]. Disponible en: http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/Patol_106.html

• Dr. E, Iván Roa. Universidad de la Frontera. Facultad de Medicina. Departamento de Anatomía y Patologíca. [Internet]Oncogenes y Cáncer; [Consultado el 25 de marzo de 2014]. Disponible en: www.med.ufro.cl/Recursos/Patologia/CursoPatologiaGeneral/Patologia2001/Cd/cd13l.htm

• Patologia estructural y funcional. 8va edicion. Kumar. abbas. Fausto. Aster. Robbins y Cotran. editorial Elsevier. 2010